干細(xì)胞三大管理制度最快于今年7月份發(fā)布正式文件

于2013年3月下發(fā)征求意見(jiàn)稿的《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究管理辦法試行》、《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地管理辦法試行》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則試行》，有望最快于今年7月份發(fā)布正式文件，慢則可能延續(xù)至年底發(fā)布。截至6月18日，上述三大監(jiān)管法規(guī)的專(zhuān)家評(píng)審會(huì)已召開(kāi)兩輪，有望在6月底上部長(zhǎng)辦公會(huì)討論，會(huì)后該政策的落地很快會(huì)有進(jìn)展。

中國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化正在提速步入快車(chē)道，而這套制度將對(duì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究比照國(guó)家一類(lèi)新藥進(jìn)行管理，可以填補(bǔ)國(guó)內(nèi)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)監(jiān)管的空白。在A股上市公司中，中源協(xié)和、冠昊生物、復(fù)星醫(yī)藥涉及干細(xì)胞治療業(yè)務(wù)。

充滿希望的“生命銀行”

干細(xì)胞，如今炙手可熱。13年前，2001年4月18日，剛剛出生的嬰兒季依忱的臍血被存放進(jìn)天津臍血干細(xì)胞庫(kù)-196℃的液態(tài)氮中，標(biāo)志著我國(guó)第一家自體存儲(chǔ)者的臍血干細(xì)胞庫(kù)開(kāi)始運(yùn)行。

什么是干細(xì)胞？干細(xì)胞在維護(hù)人類(lèi)生命健康方面有哪些作用呢？據(jù)業(yè)內(nèi)專(zhuān)家丁也介紹，干細(xì)胞是具有自我復(fù)制和多項(xiàng)分化潛能的原始細(xì)胞，是機(jī)體的起源細(xì)胞，是形成人體組織器官的祖宗細(xì)胞。造血干細(xì)胞是血細(xì)胞的種子，是各種血細(xì)胞的起源細(xì)胞。體內(nèi)所有的血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等，都由它分化發(fā)育而來(lái)。造血干細(xì)胞具有自我更新和復(fù)制能力，即產(chǎn)生新的造血干細(xì)胞以自我補(bǔ)充，從而生生不息。造血干細(xì)胞存在于骨髓及胚胎的肝、外周血、臍帶血中。

干細(xì)胞的最佳移植源來(lái)自臍血，臍血是指新生嬰兒臍帶在被結(jié)扎后胎盤(pán)內(nèi)由臍帶流出的血。雖然每個(gè)嬰兒臍帶中只有少量的血，但這些血液中卻含有大量的未成熟的造血干細(xì)胞。與成年人干細(xì)胞相比，零歲嬰兒未成熟造血干細(xì)胞的異體排斥反應(yīng)小、免疫原性低，再生能力和速度是前者的10到20倍。

“臍血中富含造血干細(xì)胞，這些干細(xì)胞可以替代骨髓和外周血干細(xì)胞，移植治療許多不治之癥。”丁也介紹，干細(xì)胞是一種可以直接用來(lái)治病的“材料”，干細(xì)胞臨床移植對(duì)白血病、再生障礙性貧血、癌癥、嚴(yán)重免疫性疾病、放射病等重癥絕癥有治療作用。目前從人體骨髓、外周血和臍血中獲得的干細(xì)胞已廣泛應(yīng)用在移植中，骨髓干細(xì)胞移植在臨床上治療惡性血液病和遺傳性疾病已開(kāi)展幾十年，外周血和臍帶血干細(xì)胞移植也有10多年的歷史，實(shí)用效果明顯。

從發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，干細(xì)胞技術(shù)將為心血管性疾病、糖尿病、早老性癡呆癥、帕金森病和骨髓受損患者帶來(lái)希望，或促使一種全新的“再生醫(yī)學(xué)”出現(xiàn)，使目前只能靠藥物維持的多種疾病患者得到根本治愈。從品種方面看，臍帶血移植效果好，其產(chǎn)生的副反應(yīng)少而且經(jīng)濟(jì)。但由于臍血移植需要配型，非親屬之間的配型完全相同者概率很低，因此有必要對(duì)臍血進(jìn)行儲(chǔ)存以備急需之用，這就相當(dāng)于有了“生命備份”。

采集臍血的過(guò)程對(duì)母親和胎兒都非常簡(jiǎn)單而且沒(méi)有危險(xiǎn)。嬰兒出生之后，臍帶兩頭立即被結(jié)扎，同時(shí)將嬰兒和臍帶分開(kāi)，由醫(yī)生抽出臍帶血。這一過(guò)程只需幾分鐘，而且不需要進(jìn)行麻醉，無(wú)痛無(wú)副反應(yīng)，在大多數(shù)婦產(chǎn)科醫(yī)院皆可完成。

丁也介紹，目前我國(guó)在干細(xì)胞領(lǐng)域的研究技術(shù)基本與世界前沿技術(shù)同步。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所是國(guó)內(nèi)干細(xì)胞領(lǐng)域的權(quán)威研究機(jī)構(gòu)，附設(shè)的血液病醫(yī)院是國(guó)內(nèi)一流的血液病醫(yī)院，自1986年起就開(kāi)始探討通過(guò)移植方式治療血液頑癥，是我國(guó)最早開(kāi)始從事骨髓移植的兩個(gè)醫(yī)院之一。

產(chǎn)業(yè)鏈格局三部曲

當(dāng)前，干細(xì)胞療法正處于大規(guī)模深度產(chǎn)業(yè)化的黎明階段，各種顛覆性技術(shù)陸續(xù)突破，各種產(chǎn)業(yè)化嘗試如雨后春筍。

根據(jù)Visiongain提供的市場(chǎng)調(diào)研數(shù)據(jù)，2011年干細(xì)胞療法的市場(chǎng)份額達(dá)27億美元，市場(chǎng)主要由骨髓干細(xì)胞移植BMT構(gòu)成。同時(shí)，干細(xì)胞銀行和配套產(chǎn)品的市場(chǎng)份額達(dá)26億美元。預(yù)計(jì)到2016年，市場(chǎng)份額將達(dá)88億美元2011~2016年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為10.6%.

“以干細(xì)胞治療為核心的再生醫(yī)學(xué)，將成為繼藥物治療、手術(shù)治療后的另一種疾病治療途徑，從而將會(huì)成為新醫(yī)學(xué)革命的核心。”這是科技部發(fā)布的《干細(xì)胞研究國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃“十二五”專(zhuān)項(xiàng)規(guī)劃》對(duì)干細(xì)胞治療做的評(píng)估。這實(shí)際上也是中國(guó)政府對(duì)干細(xì)胞治療的基本認(rèn)識(shí)。

“我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈條分為上、中、下游3種不同的商業(yè)模式，產(chǎn)業(yè)鏈上的各家企業(yè)在其業(yè)務(wù)上也各有側(cè)重。”中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所鐘華在《中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)》撰文指出，產(chǎn)業(yè)鏈的上游主要是干細(xì)胞的采集及存儲(chǔ)業(yè)務(wù)，中游是干細(xì)胞技術(shù)研發(fā)，下游是干細(xì)胞移植及治療。

鐘華介紹，產(chǎn)業(yè)鏈上游企業(yè)以干細(xì)胞采集和存儲(chǔ)業(yè)務(wù)為主，其主要業(yè)務(wù)模式為臍帶血干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、牙齒、經(jīng)血、羊膜等干細(xì)胞物質(zhì)的采集及貯存。代表企業(yè)如中源協(xié)和的天津市臍帶血造血干細(xì)胞庫(kù)，上海干細(xì)胞技術(shù)有限公司的上海臍帶血造血干細(xì)胞庫(kù)等。

臍血造血干細(xì)胞庫(kù)存儲(chǔ)業(yè)務(wù)之所以得到規(guī)模化開(kāi)展，主要是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)新生兒臍帶血中含有豐富的造血干細(xì)胞，將臍血干細(xì)胞移植，一方面可以抵制白血病等惡性血液病治療過(guò)程中放療、化療產(chǎn)生的副作用，另一方面也可縮短患者造血功能恢復(fù)的時(shí)間。目前臍血主要用于對(duì)兒童造血干細(xì)胞移植治療。

鐘華介紹，除了臍血造血干細(xì)胞庫(kù)外，近年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)也逐漸發(fā)展起來(lái)，如深圳市間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)、山東省人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)等。相對(duì)于臍血干細(xì)胞主要用于治療血液和免疫系統(tǒng)疾病，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有更強(qiáng)的醫(yī)療應(yīng)用潛能，它可以分化為神經(jīng)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌肉細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞等，在細(xì)胞治療、組織器官修復(fù)和基因治療等方面都顯示出應(yīng)用潛力。隨著臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞研究的不斷深入，消費(fèi)者治療需求也在不斷增加，成為未來(lái)干細(xì)胞存儲(chǔ)業(yè)務(wù)的市場(chǎng)發(fā)展點(diǎn)。

中游企業(yè)從事干細(xì)胞增殖、干細(xì)胞制劑的研發(fā)，為研發(fā)組織和個(gè)人提供干細(xì)胞，用于疾病的發(fā)病機(jī)制研究和新型藥物研制。這些企業(yè)以輸出干細(xì)胞治療技術(shù)為主，主要針對(duì)腦癱、脊髓損傷、視神經(jīng)發(fā)育不全、遺傳性共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病以及肌營(yíng)養(yǎng)不良等疑難疾病提供干細(xì)胞治療技術(shù)。這些企業(yè)通過(guò)向醫(yī)院提供干細(xì)胞技術(shù)體系并收取技術(shù)服務(wù)及技術(shù)使用權(quán)轉(zhuǎn)讓費(fèi)獲得收益，或者通過(guò)為患者提供個(gè)體化治療，再按照一定的比例與醫(yī)療機(jī)構(gòu)分享治療費(fèi)用。此類(lèi)企業(yè)主要有深圳市北科生物科技有限公司、吉林中科生物工程有限公司等。

下游企業(yè)以各類(lèi)干細(xì)胞移植及治療業(yè)務(wù)為主體，主要包括一些開(kāi)展干細(xì)胞治療的醫(yī)院，如武警總醫(yī)院干細(xì)胞移植治療中心、天壇華普醫(yī)院等。根據(jù)衛(wèi)生部《非血緣造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范》和《非血緣造血干細(xì)胞采集技術(shù)管理規(guī)范》，在中華骨髓庫(kù)管理中心備案的造血干細(xì)胞移植、采集醫(yī)院總計(jì)超過(guò)110家，其中6家僅有采集資質(zhì)，23家僅有移植資質(zhì)。

“除了以上基于干細(xì)胞本身形成的產(chǎn)業(yè)鏈外，由于干細(xì)胞相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展和應(yīng)用，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也與其他產(chǎn)業(yè)相互結(jié)合，互促發(fā)展。”鐘華表示，這些產(chǎn)業(yè)還包括研究試劑產(chǎn)業(yè)、基于遺傳信息的產(chǎn)業(yè)、診斷檢測(cè)試劑產(chǎn)業(yè)、生物工程材料和人造組織器官產(chǎn)業(yè)。

監(jiān)管立規(guī)為產(chǎn)業(yè)化鋪平道路

權(quán)威人士透露，目前干細(xì)胞臨床研究、應(yīng)用的管理制度已經(jīng)制定完成，并于2013年3月下發(fā)了征求意見(jiàn)稿，正式文件最快有望在今年7月份發(fā)布，慢則可能拖到年底。這套制度將對(duì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究比照國(guó)家一類(lèi)新藥進(jìn)行管理，可以填補(bǔ)國(guó)內(nèi)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)監(jiān)管的空白，中國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化正在提速步入快車(chē)道。

這套管理制度包括《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究管理辦法試行》、《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地管理辦法試行》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則試行》，三部法規(guī)分別針對(duì)干細(xì)胞臨床研究、制劑制備、研究基地管理等不同方面，對(duì)干細(xì)胞的研究和應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)規(guī)范。

“規(guī)范國(guó)內(nèi)的干細(xì)胞研究刻不容緩。”原軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)吳祖澤表示，中國(guó)與美韓等國(guó)家在干細(xì)胞治療領(lǐng)域的差距主要有三點(diǎn)：一是我國(guó)尚未建立統(tǒng)一的質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)檢受理單位，因此也就不能大規(guī)模應(yīng)用；二是干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用的審批規(guī)程和監(jiān)管規(guī)則還沒(méi)有形成；三是一些單位作了過(guò)度的、不科學(xué)的商業(yè)炒作。“正是上述第三點(diǎn)導(dǎo)致了國(guó)外對(duì)中國(guó)的尖銳批評(píng)，其根源則在第二點(diǎn)，即中國(guó)至今沒(méi)有落實(shí)到位的明確的干細(xì)胞監(jiān)督管理的責(zé)任主體，也沒(méi)有形成干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用的審批規(guī)程和監(jiān)控規(guī)則。”

吳祖澤的說(shuō)法得到北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院社科系副教授睢素利的呼應(yīng)。她介紹，中國(guó)干細(xì)胞研究發(fā)展至今，除造血干細(xì)胞治療血液疾病外，尚未有任何一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的干細(xì)胞治療得到監(jiān)管部門(mén)的受理或?qū)徳u(píng)。開(kāi)展干細(xì)胞臨床應(yīng)用的醫(yī)院，均屬于試驗(yàn)性臨床研究。在干細(xì)胞治療監(jiān)管方面，國(guó)內(nèi)缺乏專(zhuān)門(mén)的干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究的相關(guān)技術(shù)指南，難以正確引導(dǎo)和規(guī)范千細(xì)胞制劑的相關(guān)研發(fā)。上述三大正式文件一旦出臺(tái)，有望填補(bǔ)國(guó)內(nèi)在干細(xì)胞研究制備監(jiān)管領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的空白。

據(jù)了解，《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究管理辦法試行》規(guī)定了干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究申報(bào)單位、倫理委員會(huì)、專(zhuān)家委員會(huì)，以及國(guó)家和省級(jí)衛(wèi)生行政和食品藥品監(jiān)管部門(mén)的主要職責(zé)。適用于干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)目的申報(bào)和備案，以及臨床試驗(yàn)研究的開(kāi)展和監(jiān)管。已有規(guī)定的造血干細(xì)胞移植和以產(chǎn)品注冊(cè)為目的的臨床試驗(yàn)除外。

主管部門(mén)將根據(jù)我國(guó)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究發(fā)展的需要，從已被CFDA認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的三級(jí)甲等醫(yī)院中，遴選干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地?！陡杉?xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地管理辦法試行》規(guī)定了遴選原則：干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地需具備獨(dú)立開(kāi)展干細(xì)胞制品質(zhì)量評(píng)價(jià)能力，在醫(yī)療、科研、教學(xué)方面具有較強(qiáng)的綜合能力。臨床試驗(yàn)研究主要負(fù)責(zé)人需具有正高級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱，并有干細(xì)胞或細(xì)胞研究的工作經(jīng)歷。

《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則試行》以風(fēng)險(xiǎn)控制為主要考慮點(diǎn)，在參照細(xì)胞治療及生物制品相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，體現(xiàn)了適用性和前瞻性?！陡杉?xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則試行》強(qiáng)調(diào)干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制的四個(gè)方面：一是對(duì)細(xì)胞供者的要求，總體原則是從源頭上確保干細(xì)胞無(wú)病原微生物污染和明顯的遺傳性致病因素；二是對(duì)干細(xì)胞培養(yǎng)基、滋養(yǎng)層細(xì)胞的質(zhì)量控制和對(duì)制備工藝管理及驗(yàn)證的要求；三是制劑檢驗(yàn)的基本原則、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行檢驗(yàn)的主要內(nèi)容以及質(zhì)量復(fù)核要求；四是不斷擴(kuò)展對(duì)干細(xì)胞的安全性、有效性及穩(wěn)定性研究，不斷提高對(duì)干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制的技術(shù)能力。

吳祖澤介紹，干細(xì)胞臨床應(yīng)用將從第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)階段升級(jí)至類(lèi)似于一類(lèi)新藥的管理模式。其臨床研究也分三期，不過(guò)所需案例數(shù)可能減至60%左右。此外，對(duì)干細(xì)胞臨床前研究也進(jìn)行了規(guī)定，包括在獲得臨床審批前，不能用于臨床治療；臨床前要進(jìn)行安全性和有效性研究，完成臨床前研究才能進(jìn)入臨床研究階段。

“三部文件的規(guī)定大大提高了干細(xì)胞研究的準(zhǔn)入門(mén)檻。通過(guò)適當(dāng)設(shè)置準(zhǔn)入門(mén)檻，把干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究控制在一定數(shù)量范圍。管理制度還明確了相關(guān)責(zé)任處罰，取得干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，若嚴(yán)重違反相關(guān)規(guī)定，如違規(guī)開(kāi)展干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究，向受試者收取費(fèi)用等情況，將取消其干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地資格，同時(shí)依據(jù)相關(guān)法律法規(guī)，追究醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人和直接責(zé)任人員責(zé)任。”睢素利表示，從這些文件的相關(guān)規(guī)定中可以看出，國(guó)家是要采取嚴(yán)格措施規(guī)范干細(xì)胞研究和臨床應(yīng)用，這標(biāo)志著干細(xì)胞研究項(xiàng)目的申報(bào)受理將有據(jù)可循。

目前，世界上共有三種干細(xì)胞新藥獲得批準(zhǔn)。一是美國(guó)哥倫比亞奧西里斯診療公司Osiris生產(chǎn)，通過(guò)分離健康青年捐獻(xiàn)者骨髓中的間質(zhì)干細(xì)胞并擴(kuò)大培養(yǎng)制備而成的Prochymal.2012年5月17日及6月15日，加拿大及新西蘭衛(wèi)生部分別批準(zhǔn)Prochymal用于治療兒童型對(duì)激素類(lèi)藥物無(wú)反應(yīng)的移植物抗宿主病GVHD，并且通過(guò)擴(kuò)大準(zhǔn)入項(xiàng)目EAP，可以在包括美國(guó)的其他7個(gè)國(guó)家上市。二是美國(guó)FDA在2011年11月批準(zhǔn)了造血祖細(xì)胞-臍帶HPC-C細(xì)胞療法產(chǎn)品Hemacord，可用于造血系統(tǒng)疾病患者的造血干細(xì)胞移植，用于治療某種白血病和一些遺傳性代謝性、免疫系統(tǒng)疾病。三是2011年7月1日，韓國(guó)食品藥品管理局宣布，準(zhǔn)許由FCB-Pharmicell公司開(kāi)發(fā)的心臟病治療藥物Hearticellgram-AMI投放市場(chǎng)銷(xiāo)售。

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